胰腺癌代謝重編程的關鍵機制有望成為胰腺癌治療新靶點

“癌中之王”胰腺癌面對治療之所以“刀槍不入”，其主要原因就是它是一種高度纖維化的“硬癌”，在腫瘤內部形成了重度乏氧和免疫抑制性微環境。為什么胰腺癌能在如此惡劣的環境中活得“安逸”，科學家們一直針對胰腺癌的微環境進行深入研究。

日前，天津醫科大學腫瘤醫院胰腺腫瘤中心的郝繼輝課題組，通過臨床及實驗數據發現，BZW1分子在維持胰腺癌腫瘤細胞在低糖乏氧微環境中存活、生長起到關鍵作用。該研究揭示了胰腺癌代謝過程中的關鍵調控基因，闡明了胰腺癌應答低糖乏氧環境的新機制，提出了胰腺癌的治療新靶點。其研究成果近日發表于國際消化病學術雜志《胃腸病學》上。

BZW1是影響胰腺癌代謝的關鍵靶點

低糖乏氧微環境是胰腺癌的特征性微環境，影響著腫瘤細胞發生轉移、耐藥等多種惡性行為。乏氧誘導因子1(HIF1)、MYC等信號通路是腫瘤應答低糖乏氧微環境中的重要調控信號，實體腫瘤細胞通過復雜的調控網絡來調控這些信號通路，從而應答低糖乏氧微環境。“闡明這些調控網絡有助于闡明胰腺癌生長的分子機制從而發掘新的胰腺癌治療靶點。”郝繼輝介紹。

近20年來，郝繼輝教授團隊一直針對胰腺癌乏氧微環境進行探索，揭示了其中的部分關鍵調控機理，發現乏氧環境上調乏氧誘導因子HIF-1，從而激活胰腺癌細胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關鍵分子的轉錄水平表達，進而影響胰腺癌細胞凋亡、侵襲轉移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學行為，最終促進胰腺癌進展。

在此研究中，郝繼輝課題組通過一系列的生物信息學的篩選，發現了一個新的促進胰腺癌生長的關鍵基因——BZW1。研究者發現BZW1在胰腺癌腫瘤組織及細胞內呈高表達，其表達水平影響著腫瘤的大小及腫瘤的分期，BZW1表達水平越高患者生存時間越短。

“在低糖乏氧微環境下，BZW1的表達水平對維持腫瘤的存活、生長起到了決定性的作用。”郝繼輝解釋，BZW1蛋白能夠增加HIF1α和c-MYC的在胰腺癌細胞內的含量，從而增加腫瘤細胞的糖酵解代謝水平(糖酵解是細胞將葡萄糖轉化為丙酮酸的代謝途徑)。其機制如下：BZW1蛋白可以通過促進eIF2α和PERK的結合，促進eIF2α蛋白發生磷酸化修飾，磷酸化的eIF2α通過促進內部核糖體進入位點(IRES)依賴的特殊的蛋白翻譯過程，進而促進了HIF1α和c-MYC的蛋白生成水平。

有望成為治療胰腺癌新靶點

研究人員還通過臨床資料分析及動物實驗研究，探索性研究了BZW1分子相關的臨床轉化應用前景。

“我們通過對小鼠移植瘤模型及類器官模型研究發現，BZW1分子能顯著促進了腫瘤細胞的生長及抗凋亡。”郝繼輝介紹，“我們又回顧性分析胰腺癌患者臨床病理切片后發現，癌細胞中BZW1含量越高，癌細胞生長越活躍，患者的生存期越差。這些結果提示BZW1的含量可作為胰腺癌患者生存期的判斷指標。”

另外，研究人員在小鼠身上測試了eIF2α磷酸化抑制劑的抗腫瘤效果。他們發現，在BZW1高表達的胰腺癌中，癌細胞的生長受到顯著抑制，癌細胞死亡率顯著升高。這些結果揭示BZW1是一個非常有潛力的抗胰腺癌治療靶點。

郝繼輝最后總結說，本項研究工作揭示了胰腺癌應答低糖乏氧微環境的新機制，闡明了BZW1蛋白在胰腺癌生長中發揮的關鍵作用，為胰腺癌治療提供了新的靶點。(科技日報記者 陳曦 通訊員 朱蕓)

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