開啟藥物研發新范式：新算法可設計與靶標結合的蛋白質

英國《自然》雜志近日在線發表一篇重磅研究。在美國華盛頓大學蛋白質設計研究所所長、2021年生命科學突破獎獲得者戴維·貝克的帶領下，研究人員創造了一種生產蛋白質藥物的強大新方法。利用計算機，他們設計了可以針對體內重要蛋白質(如胰島素受體，以及病毒的表面蛋白)的小分子結合蛋白。這一進展或有助于開發應對諸多疾病的新療法，包括癌癥、糖尿病、新冠肺炎等。

貝克說：“產生與所需的任何靶標蛋白緊密結合的新蛋白質的能力，是藥物開發和更廣泛的分子生物學中的一種范式轉變。”

抗體是當今最常見的以蛋白質為基礎的藥物，它們通常通過與特定靶標蛋白結合來發揮作用，對抗感染或癌癥等疾病。但由于抗體是大分子蛋白質，制造難度和成本很高，且缺乏穩定性。為了解決這些問題，研究人員一直在努力制造小分子的結合蛋白。這種“迷你型抗體”也可以結合在靶標蛋白特定位置，但設計起來更具挑戰性。

貝克比喻說，當抗體與靶標蛋白結合時，就像攀巖者試圖攀登陡峭的攀巖墻：靶標蛋白表面大部分是光滑的，幾乎沒有握手和立足的支點，大分子的抗體大到可以同時牢牢抓住許多支點，從而穩達頂點;而小分子抗體抓住支點相對較難。

研究論文的共同第一作者、貝克實驗室的兩名博士后學者曹龍興和布萊恩·考文垂及其團隊，結合計算蛋白質設計領域的最新進展，得出了一種新策略：找出攀巖墻上的支點，然后在該支點周圍構建微型蛋白質以抓住更多支點，并繼續確定下一步攀巖的最佳路線。

他們開發了一種可以根據氨基酸序列預測蛋白質結構的軟件，通過計算特定氨基酸與靶標蛋白表面不同點結合的緊密程度，繪制出潛在的攀巖路線并找出支點(結合部位)，然后，該軟件會從數百萬候選結合蛋白質中篩選出最有可能發揮功能的蛋白質，以用于抓住支點。

該團隊使用新軟件生成了50多萬個針對12個不同靶標蛋白的、高親和力的候選結合蛋白。這些靶標包括重要的細胞受體，如與癌癥有關的蛋白質、胰島素受體蛋白、流感和新冠病毒等病毒的表面蛋白等。

曹龍興說：“我們可以設計與任何目標結合的蛋白質。”這種小型蛋白不僅可以阻斷疾病蛋白，還可以將有毒有效載荷引導至腫瘤組織，或將發光或放射性診斷分子運送到癌癥或其他疾病細胞，以指示治療的進展。

2021年7月，貝克領導的團隊曾利用該策略設計了可以結合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。未來，該方法還將繼續被改進并用于臨床試驗。

總編輯圈點：

此前，戴維·貝克開發了一款軟件，可設計用于治療的合成蛋白質。這次，他們又開發了新的蛋白質設計方法。他將抗體和靶標蛋白結合比喻成攀巖：攀巖時要找到腳點和手點，攀巖路線依賴攀巖者的經驗和能力來確定。此項研究，則由計算機找到支點、設計路線，并幫助找到最合適的“攀巖工具”來抓住支點。這樣一來，研究人員其實能設計出可與各類目標結合的小型蛋白，開啟藥物開發的范式革命。(科技日報實習記者 張佳欣)

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