快看點(diǎn)丨6款藥物獲批上市，3000億元的新冠藥市場(chǎng)仍待填補(bǔ)

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道

“如果新冠與人類長(zhǎng)期共存，那么除了中和抗體，疫苗等措施，抗疫的最后一塊拼圖，則需要用口服藥來填補(bǔ)。”近日，南方科技大學(xué)坪山生物醫(yī)藥研究院院長(zhǎng)張緒穆在“長(zhǎng)新冠形勢(shì)下的抗病毒藥物開發(fā)”專題論壇上表示。

近期，很多人出現(xiàn)“二陽”，長(zhǎng)新冠癥狀也逐漸引發(fā)關(guān)注。數(shù)據(jù)顯示，目前全球至少有6500萬人經(jīng)歷著“長(zhǎng)新冠”癥狀。

(資料圖片)

及時(shí)使用新冠抗病毒藥物不僅可以有效降低病毒載量和重癥風(fēng)險(xiǎn)，還有利于減少長(zhǎng)新冠癥狀。

對(duì)此，深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)盧洪洲表示，其實(shí)不僅僅是免疫脆弱群體，對(duì)于青壯年來說，感染后盡早使用抗病毒治療也有利于減輕其癥狀，同時(shí)減少病毒傳播和長(zhǎng)新冠癥狀的持續(xù)。

廣州呼吸健康研究院副院長(zhǎng)楊子鋒認(rèn)為，目前抗新冠藥物依然是必需的。首先，病毒在不斷變異，疫苗綜合抗體可能會(huì)逃逸；其次，目前進(jìn)口藥壟斷，價(jià)格高昂，可及性較低；此外，老年人、合并基礎(chǔ)疾病的人合用藥物多，而且進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)高，需要國產(chǎn)單藥藥物。

行業(yè)分析師曾表示，盡管國內(nèi)已有6款新冠口服藥獲批上市，但不得不說，臨床上仍需要更多療效好、安全性高的治療藥物，以提供安全有效、價(jià)格親民的藥物選擇和儲(chǔ)備。

仍需要療效、安全性好的新冠藥物

“感染后吃感冒藥就行！不吃藥緩個(gè)一兩周也能好！”記者了解到，實(shí)際上目前很多人存在認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為使用一般退燒藥或感冒藥即可。

但實(shí)際上，感染新冠后，及時(shí)使用抗病毒藥物不僅可以有效降低病毒載量和重癥風(fēng)險(xiǎn)，還有利于減少長(zhǎng)新冠癥狀。盧洪洲表示，其實(shí)不僅僅是免疫脆弱群體，對(duì)于青壯年來說，感染后盡早使用抗病毒治療也有利于減輕其癥狀，同時(shí)減少病毒傳播和長(zhǎng)新冠癥狀的持續(xù)。

抗新冠病毒藥物越早使用越好。盧洪洲以自身臨床經(jīng)歷舉例稱，“去年12月份我國新冠感染高峰期時(shí)，曾有4位九十多歲的老年感染者入院，其中3位老年感染者在入院的第一時(shí)間使用了抗病毒藥物，用藥后癥狀很快減輕，并且沒有明顯后遺癥；但另外一位未使用抗病毒藥物的患者，在入院后第二周出現(xiàn)癥狀加重，再用藥為時(shí)已晚。”

值得注意的是，2022年，全球前10位藥品銷售額合計(jì)達(dá)到1753.2億美元，占比達(dá)到36%。其中，輝瑞3CL抑制劑口服藥Paxlovid，在前十位排名第三，銷售共189億美元。

此外，默沙東RdRp抑制劑莫諾拉韋銷售額超過56億美元；吉利德的RdRp抑制劑瑞德西韋銷售額達(dá)39億美元；輝瑞在近期的報(bào)告中，給出了在近5年內(nèi)抗新冠藥物仍然有持續(xù)保持高銷售額的預(yù)測(cè)。

張緒穆表示，據(jù)以上三款上市藥物的銷售預(yù)測(cè)，以及輝瑞公司的對(duì)未來新冠藥物的預(yù)測(cè)，當(dāng)下新冠藥物仍具有很大的競(jìng)爭(zhēng)空間，全球市場(chǎng)可能達(dá)到3000億人民幣以上。

眾生藥業(yè)董事長(zhǎng)陳永紅此前也表示，新冠病毒可能會(huì)流感化，而從流感的流行歷史來看，不會(huì)一輪過去就徹底結(jié)束了。從全球各地疫情情況來看，其實(shí)新冠目前是個(gè)低流行的狀態(tài)。“我們對(duì)新冠藥物的長(zhǎng)期市場(chǎng)價(jià)值還是看好。”

楊子鋒認(rèn)為，目前抗新冠藥物依然是必需的。首先，病毒在不斷變異，疫苗綜合抗體可能會(huì)逃逸；其次，目前進(jìn)口藥壟斷，價(jià)格高昂，可及性較低；此外，老年人、合并基礎(chǔ)疾病的人合用藥物多，而且進(jìn)展為重癥的風(fēng)險(xiǎn)高，需要國產(chǎn)單藥藥物。

國內(nèi)獲批上市的新冠小分子口服藥已增至6款，包括輝瑞Paxlovid（奈瑪特韋片/利托那韋片）和默沙東Molnupiravir（莫諾拉韋膠囊）2款進(jìn)口藥物，以及真實(shí)生物的阿茲夫定、君實(shí)生物的民得維、先聲藥業(yè)的先諾欣以及眾生睿創(chuàng)的來瑞特韋片(商品名：樂睿靈?)4款國產(chǎn)藥物。

隨著新冠口服藥市場(chǎng)日趨激烈，療效和安全性才是核心競(jìng)爭(zhēng)力。以目前已獲批上市的新冠口服藥，即默沙東的Molnupiravir（莫納皮拉韋）和輝瑞的Paxlovid為例，作為全球首個(gè)獲批的小分子口服藥，默沙東的Molnupiravir一度脫銷，其在一季度的銷售額是Paxlovid的兩倍多，但因療效問題影響，輝瑞Paxlovid銷售額激增，而Molnupiravir則開始呈下降趨勢(shì)。

新冠小分子藥集聚灣區(qū)

在國內(nèi)獲批上市的6款新冠小分子口服藥中，眾生睿創(chuàng)的來瑞特韋片(商品名：樂睿靈?)來自灣區(qū)。其于3月23日獲批附條件上市，是我國首款單藥3CL抗新冠病毒一類創(chuàng)新藥，適用于治療輕中度新冠患者。

眾生睿創(chuàng)聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁陳小新介紹，其第一大特點(diǎn)是以3CL蛋白酶為靶點(diǎn)，具有高度保守性且沒有人類同源物，因此成為全球新冠口服藥研發(fā)熱門靶點(diǎn)。

其第二大特點(diǎn)是單藥，安全性更高。目前市面上其它相同靶點(diǎn)的藥物均需聯(lián)用利托那韋，因利托那書是CYP3A4強(qiáng)抑制劑，與634種藥物成分可能存在不同程度的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，一定程度上限制了老年人及患有嚴(yán)重基礎(chǔ)病等高風(fēng)險(xiǎn)人群的用藥選擇。

因我國人口老齡化現(xiàn)象較為嚴(yán)重，我國高風(fēng)險(xiǎn)人群急需低DDI風(fēng)險(xiǎn)的藥物。據(jù)全國第七次全國人口普查（2021年），中國60歲及以上人口為26402萬人，占18.70%。其中42%的老人患有2種及以上慢性疾病，需要長(zhǎng)期用藥。

三期臨床研究證明，來瑞特韋縮短了11項(xiàng)臨床癥狀的平均恢復(fù)時(shí)間，病毒載量下降了近10倍，不需要聯(lián)用利托那韋，避免了藥物相互作用，更進(jìn)一步證實(shí)來瑞特韋在安全性和經(jīng)濟(jì)性等方面的顯著優(yōu)勢(shì)。

值得注意的是，從2021年12月底確定新藥化合物結(jié)構(gòu)到2023年2月遞交全部注冊(cè)申報(bào)資料，來瑞特韋片項(xiàng)目?jī)H用了不到14個(gè)月。

陳小新表示，來瑞特韋片快速上市依賴于超強(qiáng)執(zhí)行力的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。例如，抓住了短暫的三亞疫情，完成二期臨床研究。2022年8月初，海南三亞爆發(fā)“0801新冠肺炎疫情”；8月6日，公司管理層決定在三亞啟動(dòng)研究，與三亞中心醫(yī)院（海南省第三人民醫(yī)院）取得聯(lián)系，井獲得支持；10月12日，獲得主要療效關(guān)鍵數(shù)據(jù)，初步證明了RAY1216片單藥治療的可行性。

再如，以廣州為主場(chǎng)的三期臨床試驗(yàn)。2022年11月12日首例入組，12月30日末例入組，從首例到完成1359例入組歷時(shí)49天。彼時(shí)，絕大部分研究者和一線CRA和CRC人員陸續(xù)感染，帶病工作；此外，數(shù)據(jù)錄入和清理攻堅(jiān)階段恰逢春節(jié)，各家醫(yī)院的研究者、眾生睿創(chuàng)全體員工等均放棄春節(jié)與家人團(tuán)聚的機(jī)會(huì)，共回答和解決了3萬多條疑問，完成數(shù)據(jù)消理。

獲批后，眾生藥業(yè)也迅速啟動(dòng)樂睿靈的投產(chǎn)工作。陳小新介紹，來瑞特韋原料藥是委托眾生藥業(yè)全資子公司廣東先強(qiáng)生產(chǎn)的，因此眾生藥業(yè)可以完成樂睿靈原料藥與制劑的一體化生產(chǎn)，最高產(chǎn)能約為全年生產(chǎn)5000萬人份。

而從首發(fā)報(bào)價(jià)開始，樂睿靈的掛網(wǎng)價(jià)格就在醫(yī)保A類藥品的價(jià)格范圍內(nèi)，為628元/盒，且可以用醫(yī)保報(bào)銷，比例約為70%~80%，而南京市的報(bào)銷比例更高達(dá)90%，即患者先行自付僅需62.8/盒。

此外，來自灣區(qū)的新冠小分子藥還包括，正處于三期臨床試驗(yàn)的深圳的SHEN26項(xiàng)目。

該項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)研究由南方科技大學(xué)坪山生物醫(yī)藥研究院、深圳安泰維生物醫(yī)藥有限公司和深圳科興藥業(yè)有限公司三方共同開發(fā)。

SHEN26是一款廣譜、強(qiáng)效的新型冠狀病毒RNA聚合酶(RdRp)抑制劑，是由南方科技大學(xué)張緒穆教授和中山大學(xué)郭德銀教授共同發(fā)現(xiàn)。

作為抗新冠小分子口服藥物，其可通過抑制病毒核酸合成達(dá)到抗病毒效果，對(duì)不同新冠病毒變異株均有高效的體外抑制活性。此外，還有給藥方便、價(jià)格較低、產(chǎn)能擴(kuò)充速度較高等優(yōu)勢(shì)。

值得注意的是，SHEN26與瑞德西韋(Remdesivir)同屬于RdRp抑制劑。瑞德西韋由美國吉利德(Gilead)科技公司研發(fā)，2020年10月22日，美國FDA批準(zhǔn)了瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物。

張緒穆介紹，瑞德西韋適用于輕、中、重癥，12歲以下兒童，保留了抗耐藥變異體的活性；FDA批準(zhǔn)瑞德西韋院外使用，降低風(fēng)險(xiǎn)87%。在美國已經(jīng)有超過5000萬人次使用過瑞德西韋。另外，在美國NIH發(fā)布的新冠治療指南中指出，新冠輕癥治療，瑞德西韋第二優(yōu)先級(jí)別，在輝瑞P藥之后，在中和抗體和默沙東Molnupiravir之前；重癥治療，瑞德西韋最優(yōu)先級(jí)。

雖然瑞德西韋是一款非常有效的藥物，但因其溶解度低，口服生物利用度低，導(dǎo)致只能通過注射給藥，這種給藥方式必須在醫(yī)院進(jìn)行靜脈注射，臨床極為不便；對(duì)于現(xiàn)今流行快速傳播的新冠奧密克戎毒株，且人群疫苗保護(hù)率較高，輕癥患者較多情況下，臨床競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)不如口服藥。

因此，在2020年疫情剛爆發(fā)時(shí)，張緒穆從美國趕回，帶領(lǐng)其在南方科技大學(xué)的藥化課題組，與原中山大學(xué)醫(yī)院院長(zhǎng)、現(xiàn)任廣州國家實(shí)驗(yàn)室郭德銀教授團(tuán)隊(duì)共同開展抗新冠藥物的攻關(guān)研究。

團(tuán)隊(duì)成員優(yōu)化了瑞德西韋結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了一系列調(diào)節(jié)脂水平衡、且可改善其口服生物利用度的化合物，從中挑選出了可以實(shí)現(xiàn)口服給藥，還可減少肝腎副作用的候選化合物SHEN26。

通過對(duì)SHEN26的藥效研究，其發(fā)現(xiàn)SHEN26對(duì)不同變異株均具有優(yōu)異的體外抗病毒效果，在原始株、貝塔、德爾塔、奧密克戎毒株上SHEN26都有比瑞德西韋和它代謝產(chǎn)物GS441524都好的抗病毒效果。尤其在奧密克戎的EC50值可達(dá)到13 nM，比瑞德西韋好了100倍。

臨床前研究顯示，SHEN26在RdRp同靶點(diǎn)藥品的比較中也顯示出了良好的優(yōu)勢(shì)：結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，無氘代，單酯，易合成；無遺傳毒性；腎毒性低；毒靶器官更少，安全耐受。此外，SHEN26口服方便，易于攜帶，依從性高。

關(guān)于商業(yè)化方面，安泰維與科興已簽訂了《項(xiàng)目合作協(xié)議》，將SHEN26專利獨(dú)占許可給科興；將產(chǎn)品后續(xù)研發(fā)、商業(yè)化權(quán)益轉(zhuǎn)讓給科興；項(xiàng)目合作金額為里程碑1億人民幣以及銷售提成。

科興制藥在國內(nèi)的營(yíng)銷終端覆蓋各等級(jí)醫(yī)院、基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥店等超19000家，其中醫(yī)院近7000家，第三終端超8000家，藥店超4000家；海外市場(chǎng)則已通過巴西、菲律賓、印度尼西亞等30多個(gè)國家和地區(qū)的市場(chǎng)準(zhǔn)入并實(shí)現(xiàn)銷售。

值得注意的是，抗病毒藥物RdRp抑制劑與3CL抑制劑的聯(lián)合療法來治療新冠，可能是未來趨勢(shì)。SHEN26研發(fā)團(tuán)隊(duì)的張緒穆教授正在開展SHEN26和3CL靶點(diǎn)聯(lián)用的相關(guān)研究工作。

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