造血干細(xì)胞移植療法點(diǎn)燃人類(lèi)攻克艾滋病的希望

人類(lèi)距離攻克艾滋病還有多遠(yuǎn)?近日，一份來(lái)自美國(guó)研究團(tuán)隊(duì)的報(bào)告似乎又讓這個(gè)距離縮短了一大步。報(bào)告顯示，一名來(lái)自紐約的女性艾滋病病毒(HIV)感染者通過(guò)CCR5Δ32/Δ32突變的臍帶血干細(xì)胞移植治療，在停止使用抗病毒藥物治療后14個(gè)月，體內(nèi)依然檢測(cè)不出HIV。這名“紐約病人”也是繼“柏林病人”和“倫敦病人”之后，第三位通過(guò)造血干細(xì)胞移植“治愈”的艾滋病病人。

隨著“雞尾酒”療法的出現(xiàn)，如今艾滋病已經(jīng)從無(wú)藥可醫(yī)的絕癥，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢钥刂频珶o(wú)法治愈的慢性病。此次造血干細(xì)胞移植療法在治療艾滋病方面的優(yōu)異表現(xiàn)，無(wú)疑點(diǎn)燃了人類(lèi)徹底攻克艾滋病的希望之火。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心副主任馮四洲教授表示，目前來(lái)看，通過(guò)造血干細(xì)胞移植治療艾滋病的療法要真正變?yōu)榘滩〉目诵牵€有很長(zhǎng)一段路要走。

突變基因?qū)滩?span id="2e00gka" class="keyword">病毒擋在門(mén)外

這3名艾滋病病人都是在接受了CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細(xì)胞移植后獲得“治愈”的。

為什么必須是CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細(xì)胞呢?這就要從艾滋病的前世今生說(shuō)起。

“艾滋病是由HIV感染造成的，HIV主要的攻擊對(duì)象是人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細(xì)胞。”馮四洲介紹，HIV會(huì)在CD4+T淋巴細(xì)胞中不斷復(fù)制、增殖，同時(shí)還會(huì)殺死淋巴細(xì)胞搞破壞，導(dǎo)致CD4+T淋巴細(xì)胞大量減少，人體就會(huì)喪失免疫功能，從而引起嚴(yán)重的感染或是惡性腫瘤，最終導(dǎo)致死亡。

而HIV之所以能長(zhǎng)驅(qū)直入進(jìn)入CD4+T淋巴細(xì)胞，是因?yàn)樵贑D4+T淋巴細(xì)胞表面有CCR5或CXCR4兩種蛋白。它們就像為HIV打開(kāi)了一扇入侵的大門(mén)。“當(dāng)CCR5Δ32/Δ32這一基因發(fā)生突變時(shí)，能把入侵淋巴細(xì)胞的‘大門(mén)’鎖死，從而把HIV阻擋在‘大門(mén)’外，使其不能再破壞CD4+T淋巴細(xì)胞。”馮四洲說(shuō)。

對(duì)艾滋病患者實(shí)施造血干細(xì)胞移植療法需要先讓患者接受超大劑量放療或化療破壞原有的免疫系統(tǒng)，殺死大量已感染HIV的免疫細(xì)胞，然后再通過(guò)回輸CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細(xì)胞，重建正常造血和免疫功能。

“這種做法相當(dāng)于摧毀了HIV存在的‘房間’，使之沒(méi)有生存的土壤。對(duì)于HIV的漏網(wǎng)之魚(yú)，也會(huì)因?yàn)榛剌敻杉?xì)胞分化而來(lái)的CD4+T淋巴細(xì)胞鎖住了‘大門(mén)’，而無(wú)法進(jìn)入新‘房間’。”馮四洲表示，久而久之，殘存的HIV也會(huì)因?yàn)闆](méi)有生存的環(huán)境而滅亡。

造血干細(xì)胞移植的治療方法，很好地解決了目前“雞尾酒”療法存在的HIV“野火燒不盡春風(fēng)吹又生”的難題。馮四洲介紹“雞尾酒”療法通過(guò)聯(lián)合使用3種或3種以上的抗病毒藥物來(lái)提高治療效果，最大限度地抑制人體內(nèi)HIV的復(fù)制。雖然它很好地解決了HIV感染者耐藥的問(wèn)題，使之成為可控的慢性病。但“雞尾酒”療法無(wú)法清除干凈躲在免疫細(xì)胞內(nèi)的HIV，因此一旦停止用藥，這些隱藏的HIV就會(huì)死灰復(fù)燃、卷土重來(lái)。

進(jìn)行造血干細(xì)胞移植風(fēng)險(xiǎn)性很大

雖然目前已經(jīng)有了3例成功“治愈”艾滋病的案例，但要想成為逃離艾滋病魔爪的幸運(yùn)兒，依然需要闖過(guò)重重關(guān)口。

此次的“紐約病人”之所以接受造血干細(xì)胞移植手術(shù)，是因?yàn)樗瑫r(shí)患有白血病和艾滋病，而“柏林病人”也同時(shí)患有白血病和艾滋病，“倫敦患者”則是同時(shí)患有霍奇金淋巴瘤和艾滋病。

“造血干細(xì)胞移植目前主要用于治療惡性或嚴(yán)重的血液疾病，而且屬于非常治療手段，并不是常規(guī)治療。”馮四洲解釋?zhuān)@是因?yàn)椋煅杉?xì)胞的移植本身就存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。

首先在移植前要進(jìn)行預(yù)處理，把體內(nèi)所有白細(xì)胞都?xì)⑺溃藭r(shí)人體的免疫功能幾乎為零。如果HIV感染者的CD4+T淋巴細(xì)胞本身數(shù)量就很低，身體的各項(xiàng)機(jī)能都很差，那么此時(shí)非常容易發(fā)生感染。即使住進(jìn)了百級(jí)層流無(wú)菌病房，由于人腸道等器官也存在細(xì)菌，因此一旦發(fā)生嚴(yán)重感染，有可能危及生命。

根據(jù)公開(kāi)資料顯示，這位64歲的女性艾滋病患者在被診斷患上急性髓性白血病時(shí)，她已經(jīng)接受了4年的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(ART)治療以控制體內(nèi)的HIV，并且一直控制得不錯(cuò)。

即使不出現(xiàn)嚴(yán)重感染，還需要過(guò)排異關(guān)。造血干細(xì)胞移植后排異反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率較高，存在一定的危險(xiǎn)性。和骨髓移植相比，臍帶血干細(xì)胞適應(yīng)性更強(qiáng)，排異反應(yīng)等并發(fā)癥的發(fā)生率相對(duì)較少。

“造血干細(xì)胞移植對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是把雙刃劍，對(duì)于醫(yī)生來(lái)說(shuō)，不到無(wú)路可走的境地，是不會(huì)推薦患者進(jìn)行移植的。”馮四洲舉例，比如慢性粒細(xì)胞白血病，患者通過(guò)服藥，10年生存率能達(dá)到94%，而進(jìn)行骨髓移植1年后，生存率只有80%左右。

此外，也是非常重要的一點(diǎn)，用來(lái)進(jìn)行移植的造血干細(xì)胞要具有CCR5Δ32/Δ32突變。有統(tǒng)計(jì)表明，大約只有1%的歐洲人口有著CCR5Δ32/Δ32突變(野生型突變)，非洲人中為零，亞洲僅少量人口擁有突變，中國(guó)鮮有發(fā)現(xiàn)。

因此對(duì)于大多數(shù)艾滋病患者來(lái)說(shuō)，既要和極小部分天生免疫艾滋病的人配型成功，又要冒極大的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，放手一搏，顯然對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)這不是一個(gè)最佳的選擇，相比之下，每天按時(shí)吃抗艾藥對(duì)于患者壽命的延長(zhǎng)更為有效。

尚不能作為艾滋病常規(guī)療法

既然找到野生型CCR5Δ32/Δ32突變的機(jī)會(huì)微乎其微，那么是否可以通過(guò)人為干預(yù)，幫助CCR5Δ32/Δ32發(fā)生突變呢?

科學(xué)家們也的確在考慮使用人工編輯的方法改造CCR5Δ32/Δ32基因，早在2019年北京大學(xué)—清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的鄧宏魁教授就將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)用于治療艾滋病和白血病的臨床研究。

有“基因魔剪”之稱(chēng)的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)能夠?qū)蚪M中幾乎任何序列進(jìn)行特異性編輯。

“但是，目前通過(guò)基因編輯技術(shù)制造CCR5Δ32/Δ32突變會(huì)面臨很多難題。”馮四洲舉例，比如，基因編輯最常見(jiàn)的問(wèn)題是“脫靶效應(yīng)”，這可能會(huì)破壞其他功能基因從而帶來(lái)嚴(yán)重后果。此外，在目標(biāo)位點(diǎn)附近引起基因組產(chǎn)生較大結(jié)構(gòu)突變，也會(huì)引起不可預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)產(chǎn)生CCR5Δ32/Δ32突變的干細(xì)胞的另一個(gè)難點(diǎn)是編輯效率10%，HIV仍然可以通過(guò)大部分未被成功編輯的正常型CCR5進(jìn)入人體淋巴細(xì)胞，從而導(dǎo)致感染。“即使在體外能做到CCR5百分之百的編輯效率，造血干細(xì)胞在進(jìn)入體內(nèi)后也面臨許多不確定的因素，可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生改變。”馮四洲解釋?zhuān)簿褪钦f(shuō)，我們不一定能保證移植后的CCR5這扇門(mén)永遠(yuǎn)被封死，會(huì)不會(huì)又出現(xiàn)沒(méi)有發(fā)生CCR5Δ32/Δ32突變的細(xì)胞。

國(guó)際艾滋病協(xié)會(huì)候任主席沙龍·勒溫(Sharon Lewin)也表示，造血干細(xì)胞移植不是治愈艾滋病可行的大規(guī)模策略。

而且，目前HIV抗病毒治療方法成熟有效，感染者堅(jiān)持規(guī)范的抗病毒治療，能夠基本重建免疫功能，可以活到預(yù)期的正常壽命，相對(duì)于干細(xì)胞移植來(lái)說(shuō)，HIV抗病毒治療方法性價(jià)比更高更安全。

不過(guò)此次“紐約病人”艾滋病的成功“治愈”也讓大家看到造血干細(xì)胞移植治療各種疾病的廣闊前景。

雖然造血干細(xì)胞移植還不能大規(guī)模治療艾滋病，但正如沙龍·勒溫所說(shuō)，干細(xì)胞確實(shí)為我們展示了艾滋病是可以被治愈的，同時(shí)也增加了用基因療法治療艾滋病這一想法的可行性。(科技日?qǐng)?bào)記者 陳 曦)

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