當(dāng)前熱點(diǎn)-“細(xì)胞治療”行業(yè)監(jiān)管逐步推進(jìn) “上海版”管理規(guī)定下月生效

當(dāng)下，細(xì)胞治療領(lǐng)域正被業(yè)界寄予厚望，而細(xì)胞治療藥品行業(yè)也亟需建立起健康合規(guī)上的生態(tài)鏈。

在近日舉辦的第24屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)上，中國(guó)工程院院士、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所所長(zhǎng)田志剛在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，免疫細(xì)胞藥物是繼小分子藥物、大分子蛋白與核酸藥物之后的生物醫(yī)藥第三紀(jì)元。

“細(xì)胞治療是生物醫(yī)藥領(lǐng)域下階段的重點(diǎn)任務(wù)。”中國(guó)工程院院士詹啟敏也公開表示，相關(guān)技術(shù)攻關(guān)重點(diǎn)在于：嘗試?yán)眉?xì)胞產(chǎn)品對(duì)重大慢性疾病進(jìn)行臨床治療的嘗試，各種來(lái)源于細(xì)胞的無(wú)核細(xì)胞產(chǎn)品的規(guī)模化獲得及臨床應(yīng)用探索等。

(資料圖片僅供參考)

行業(yè)監(jiān)管迫在眉睫

國(guó)家發(fā)改委于今年5月22日印發(fā)關(guān)于《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》的通知，其中均有關(guān)于細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要內(nèi)容及指示，這對(duì)于提升我國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新能力、推動(dòng)醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展、推動(dòng)政策先行先試等有重大意義。

公開數(shù)據(jù)顯示，2021年我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域投融資事件達(dá)59起，投融資金額突破百億大關(guān)，達(dá)101.34億元。

目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市的2款CAR-T細(xì)胞治療藥品（一款為來(lái)自復(fù)星凱特、一款來(lái)自藥明巨諾），其中，復(fù)星凱特“奕凱達(dá)”已被納入了45個(gè)城市的“惠民保”；同時(shí)，國(guó)內(nèi)也另有數(shù)10家制藥企業(yè)正在開發(fā)自體細(xì)胞治療藥品的研發(fā)、生產(chǎn)。

不過(guò)，上述藥品進(jìn)展迅速的同時(shí)也給監(jiān)管提出不少挑戰(zhàn)。“由于CAR-T細(xì)胞具有‘活藥’生物屬性，其規(guī)范和安全用藥特殊且尤為重要。”上海市藥監(jiān)局藥品監(jiān)管處處長(zhǎng)史嵐表示，因此監(jiān)管難點(diǎn)面臨著藥品時(shí)限急、風(fēng)險(xiǎn)大、生產(chǎn)難等，“風(fēng)險(xiǎn)大是因?yàn)镃AR-T細(xì)胞供者材料來(lái)源于人體，可能含有傳染病病原體，對(duì)于防止交叉污染、混淆和差錯(cuò)的要求高；生產(chǎn)難是因?yàn)槠渖a(chǎn)環(huán)節(jié)長(zhǎng)，設(shè)備和工藝復(fù)雜，儲(chǔ)運(yùn)溫度敏感等。”

事實(shí)上，從2003年至今，國(guó)家藥監(jiān)局（CDE）已經(jīng)出臺(tái)10份關(guān)于基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則（包括征求意見稿）。

上海市藥監(jiān)局也制定了地方規(guī)范性文件《上海市自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療藥品監(jiān)督管理暫行規(guī)定》（下稱《規(guī)定》），該《規(guī)定》從機(jī)構(gòu)人員、質(zhì)量體系、生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備等方面羅列了詳細(xì)要求，并即將于9月1日起生效。

史嵐表示，《規(guī)定》對(duì)于CAR-T治療藥品的監(jiān)管下，比如在質(zhì)量管理體系上，CAR-T治療藥品的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)覆蓋原料、輔料和包裝材料供應(yīng)商管理，供者材料驗(yàn)收，藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、配送和交換環(huán)節(jié)；而在采取委托方式時(shí)，持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)有效銜接。

也有相關(guān)藥企提出，異體CAR-T細(xì)胞在制程以數(shù)百倍體量放大、以及異地制備的過(guò)程中，如何確保細(xì)胞制劑在藥理、毒理上的合格性，并確保不同批次的藥品在質(zhì)量水平上一致？

史嵐則以《規(guī)定》為例表示，生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)放行和上市放行時(shí)，應(yīng)當(dāng)核對(duì)供者材料和細(xì)胞治療藥品的一致性，審查所有相關(guān)的原始數(shù)據(jù)、工藝過(guò)程記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)及檢驗(yàn)過(guò)程記錄，以及供者材料采集、運(yùn)輸過(guò)程、驗(yàn)收及儲(chǔ)存記錄等，“當(dāng)確認(rèn)藥品生產(chǎn)符合工藝規(guī)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，方可作出藥品上市放行決定。”

建立健康合規(guī)的生態(tài)鏈

健康合規(guī)的細(xì)胞治療藥品生態(tài)鏈如何建立？

上海仁濟(jì)醫(yī)院血液科主任侯健對(duì)記者表示，從臨床科室管理來(lái)說(shuō)，醫(yī)療安全是所有工作的基石，“從患者角度來(lái)看，當(dāng)下在CAR-T細(xì)胞治療藥品層面，其不可控性相對(duì)比小分子藥物、大分子藥物要更大。我們團(tuán)隊(duì)從2016年開始做CAR-T細(xì)胞治療藥品的臨床研究，有病例顯示，該藥品前期對(duì)腫瘤數(shù)據(jù)殺傷非常好，但后續(xù)患者仍然會(huì)出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，急性腎功能不全等情況。”

作為最早牽頭完成國(guó)內(nèi)第一項(xiàng)CAR-T的注冊(cè)臨床研究的專家，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副主任委員、上海瑞金醫(yī)院副院長(zhǎng)趙維蒞則稱，CAR-T細(xì)胞治療藥品使用的是作為治療載體的細(xì)胞為人體活細(xì)胞，屬于定制化產(chǎn)品，從決定使用CAR-T，到對(duì)患者進(jìn)行單采血，到回輸CAR-T，整個(gè)過(guò)程共有600多個(gè)步驟，“因此，臨床用藥監(jiān)測(cè)、用藥安全是這一創(chuàng)新療法的安全閥。”

“對(duì)于治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，我們?cè)谠簝?nèi)聯(lián)合多學(xué)科診療（MDT）保證CAR-T的全程安全管理。”趙維蒞說(shuō)。

與此前由醫(yī)院來(lái)進(jìn)行CAR-T制劑生產(chǎn)、制備所不同的是，下階段更多企業(yè)也會(huì)陸續(xù)參與。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，在細(xì)胞制劑標(biāo)準(zhǔn)制定上，引進(jìn)第三方檢測(cè)具有一定必要性。

上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院業(yè)務(wù)主管楊燕認(rèn)為，比如，無(wú)菌檢查在細(xì)胞治療藥品上是重要指標(biāo)，體現(xiàn)了一定的安全性，這方面，第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)會(huì)更具公開性、更具系統(tǒng)性；與企業(yè)、醫(yī)院去生產(chǎn)細(xì)胞治療藥品相比，其相關(guān)檢測(cè)儀器和設(shè)備也更完備。

“相對(duì)于大型藥企，一些小型藥企可能不具備完備的檢測(cè)平臺(tái)和體系，而在選擇第三方專業(yè)檢測(cè)機(jī)構(gòu)時(shí)，也要基于風(fēng)險(xiǎn)原則對(duì)其進(jìn)行一定的資質(zhì)評(píng)估。”上海藥品審評(píng)核查中心主審審評(píng)員于玲莉稱。

標(biāo)簽： 細(xì)胞治療 質(zhì)量管理體系 臨床研究 生物技術(shù) 中國(guó)工程院