21解藥｜中國首個MZL適應癥BTK抑制劑獲批，治療手段匱乏現狀能否改變？ 每日視訊

21世紀經濟報道見習記者 林昀肖 北京報道 “對于邊緣區淋巴瘤（MZL），此前會依據其診斷、分期、臨床表現、腫瘤負荷和病人意愿進行判斷，在開始治療時對于部分患者，醫生會在一定時間內進行觀察。隨著一些創新藥獲批，也使得一些治療適當提前。MZL患者一旦疾病進展或復發，有可能發展成為侵襲性淋巴瘤，就會缺乏有效的治療手段?！苯?，北京大學腫瘤醫院黨委書記、大內科主任、淋巴瘤科主任朱軍教授，在接受21世紀經濟報道等媒體采訪時表示。

朱軍介紹，在此前，幾乎沒有專門針對MZL適應癥的創新藥獲批。不過在近日，諾誠健華（上交所代碼：688428；香港聯交所代碼：09969）宣布，其自主研發的新型BTK（布魯頓酪氨酸激酶）抑制劑奧布替尼（產品名：宜諾凱?）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療復發/難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。奧布替尼由此成為中國首個且唯一獲批針對MZL適應癥的BTK抑制劑。

BTK作為MZL治療的關鍵靶點引起了廣泛關注，目前在中國僅有奧布替尼獲批MZL適應癥。據了解，奧布替尼靶點選擇性高，安全性好，此前已在中國獲批用于治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和復發/難治性套細胞淋巴瘤（MCL）。

(資料圖片)

“此次奧布替尼能夠作為BTK抑制劑專門獲批MZL適應癥，值得關注。奧布替尼等新型BTK抑制劑的安全性好，且目前主要為口服，可以為患者長期及在家用藥帶來便捷選擇。”朱軍表示。

MZL分型復雜仍需更多治療手段

據介紹，邊緣區淋巴瘤（MZL）是一類惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），是我國第二常見的淋巴瘤，約占所有淋巴瘤的8.3%，主要影響中老年人群，年發病率在全球范圍內呈上升趨勢。經過一線治療后，疾病進展/復發的MZL患者仍缺乏有效的治療手段。

對于邊緣區淋巴瘤的致病原因，朱軍介紹，邊緣區淋巴瘤可以分成不同類型，例如胃黏膜相關邊緣區淋巴瘤、眼附件相關邊緣區淋巴瘤，以及淋巴結邊緣區淋巴瘤等，分型較為復雜。同時，不同類型淋巴瘤可能誘發的主要原因也存在差異。例如，目前已明確認為，胃黏膜相關邊緣區淋巴瘤發病，可能與幽門螺桿菌感染（HP）有關。

總而言之，朱軍認為，在邊緣區淋巴瘤的致病因中，感染因素可能占有一定比例。但同時，對具體患者而言，其具體感染原因有時難以判斷，邊緣區淋巴瘤發病部位多樣，形式較為復雜，所以沒有統一或各自明確的癥狀。“由于不同的表現和發病形式，患者應該前往?？漆t院，進行相關檢查，通過不同部位的檢查手段進行診斷，診斷后根據治療指南和規范來決定治療方式?！?/p>

“在治療過程中，不同治療手段帶來的毒副反應不同，都需要專科醫生進行區別對待。但總體而言，邊緣區淋巴瘤屬于惰性淋巴瘤，發展相對緩慢，全身癥狀并不明顯，所以不必特別恐懼。很多患者在初期診斷后可以采取觀察等待，也可采用一些比較溫和的藥物或免疫調節劑進行調節，通過患者的反應和癥狀進行個體化選擇?！?朱軍分析稱。

在MZL患者中，關于出現疾病進展、復發困境的患者比例，朱軍坦言，實際上對于MZL的最終轉化情況，目前并無確切數據，對于一線治療，一般先進行觀察，等患者出現治療指征后再開始治療，一線治療的失敗可理解為轉化或成為進展、復發難治的情況，需要更換新的治療方案。

目前隨著國家老齡化程度逐漸加深，朱軍向21世紀經濟報道記者指出，包括淋巴瘤等免疫相關疾病的總體發病率上升，會成為必然趨勢?！皩嶋H上，在近10年、20年來，在中國觀察到的淋巴瘤發病率呈上升趨勢，且與同期其他腫瘤相比，淋巴瘤發病率增長較快，每年增長幅度約在4%-5%。其一方面是由于診斷水平的提高，另一方面發病人數也確實出現增加。隨著發病人數的增加和時間的演變，其出現復發難治的幾率也會增加。”

同時，朱軍也表示，隨著越來越多新藥被逐漸研發出來，相關干預手段和辦法也會增多，因此，今后對于邊緣區淋巴瘤這一類腫瘤，治療機會可能也會逐漸增多?！按饲?，癌癥患者基本只能通過化放療治療，有明確的毒副反應?，F在，隨著小分子藥物、抗體類藥物等非化療手段的普及，希望在未來能實現無化療制度?！?/p>

BTK抑制劑如何廣泛應用淋巴瘤治療？

目前，可用于治療MZL的創新藥有哪些？朱軍介紹，除奧布替尼外，還有一些B細胞淋巴瘤相關藥物，例如CD20單抗、CD19單抗、CD79b單抗、ADC藥物以及CAR-T細胞藥物等。但同時，邊緣區淋巴瘤的治療經驗積累相對較少，都在嘗試中。“所以，此次奧布替尼能夠作為BTK抑制劑專門獲批MZL適應癥，值得關注。因為此前，幾乎沒有專門針對邊緣區淋巴瘤的適應癥獲批，即使為最常用的CD20單抗，也沒有專門針對邊緣區淋巴瘤的適應癥。”

BTK作為MZL治療的關鍵靶點引起行業廣泛關注，目前在中國僅有奧布替尼獲批MZL適應癥。在此前，奧布替尼于2020年12月25日在中國附條件獲批用于治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、以及復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL) 兩項適應癥；2021年底，奧布替尼被納入國家醫保以惠及更多患者；2022年11月22日，奧布替尼在新加坡獲批用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤患者；2023年4月，奧布替尼在中國獲批用于治療復發/難治性邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。

除此之外，正在中國和美國開展以奧布替尼作為單獨用藥或聯合用藥的多中心、多適應癥臨床試驗，如一線治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) MCD 亞型等適應癥。同時，奧布替尼獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation），用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL），目前已完成患者入組。

奧布替尼等新型BTK抑制劑，在晚期MZL治療中的應用具有哪些優勢？朱軍介紹，其安全性很好，且該類藥物目前主要為口服，比較方便，因此，可以為患者的長期用藥或在家用藥帶來便捷選擇。

BTK抑制劑應用為眾多患者提供在家用藥的便利，而在基層用藥環節中，如何做到規范化和同質化，朱軍認為，在全國使用藥物時應該遵循當前規范和指南是核心問題，且在遵循規范的基礎上，結合病人實際情況和醫生經驗，嘗試創新性的使用方式，并及時總結和推廣。

從國內外目前研究情況而言，朱軍認為，從BTK抑制劑的原理和作用機制來看，其在淋巴瘤中的應用前景較為廣泛，但淋巴瘤的類型太多，如只通過一個接一個適應癥進行臨床試驗，并不現實且難有企業會持續推進?！耙院笕缬袡C會，研究者在發起臨床試驗時，可嘗試多適應癥同時推進，需要一種聯用的方式，獲批適應癥則會越來越多?！?/p>

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