首款治療青少年斑禿靶向藥獲批！JAK抑制劑藥物成研發(fā)熱點(diǎn) 當(dāng)前熱點(diǎn)

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 記者魏笑 實(shí)習(xí)生宋家哲 深圳報(bào)道

近日，輝瑞公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了其LITFULO™（Ritlecitinib）上市，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。

這是繼去年6月FDA批準(zhǔn)用于治療成年人斑禿的口服藥巴瑞替尼（baricitinib）后，又一款也是唯一一款可用于治療嚴(yán)重斑禿的青少年患者（12歲以上）的藥物。

(資料圖)

而禮來(lái)制藥的口服JAK抑制劑巴瑞替尼(商品名：艾樂(lè)明)，是中國(guó)首個(gè)且唯一用于系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。

據(jù)弗若斯特沙利文的分析顯示，中國(guó)脫發(fā)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2026年將達(dá)到412億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率接近12%。

北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科主任張建中介紹，近年來(lái)斑禿的患病率呈逐年升高的趨勢(shì)，既往治療基本上口服和外用激素，雖有一定療效，但也有很多副作用，多數(shù)患者對(duì)治療不滿意。隨著相關(guān)創(chuàng)新靶向藥物進(jìn)入中國(guó)，將為患者帶來(lái)希望。

傳統(tǒng)斑禿治療藥物副作用大

據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)脫發(fā)人數(shù)超2.5億，平均每6人中就有1人脫發(fā)，其中男性約1.63億，女性約0.88億。其中，斑禿是全球發(fā)病率第二高的脫發(fā)癥狀。

據(jù)悉，斑禿(alopecia areata，AA)是一種常見(jiàn)的炎癥性、非疤痕性即非永久性脫發(fā)。值得注意的是，斑禿是一種自身免疫性疾病，由于免疫系統(tǒng)攻擊毛囊，導(dǎo)致頭皮、臉部或身體其他部分的毛發(fā)部分或完全脫落。

斑禿的發(fā)病機(jī)理尚不清晰，遺傳疾病、免疫系統(tǒng)疾病以及內(nèi)分泌失調(diào)、感染疾病等都會(huì)引起斑禿；斑禿可能影響患者終生，癥狀嚴(yán)重的斑禿患者可能遭受?chē)?yán)重的心理障礙包括焦慮和抑郁。

河南省人民醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師陳靜向媒體表示，斑禿可發(fā)生于任何年齡，但以青年多見(jiàn)，小兒斑禿病情發(fā)展迅速且嚴(yán)重引起關(guān)注，無(wú)明顯性別差異。

據(jù)估計(jì)，全球約有1.47億人患有斑禿，其中中國(guó)的患病率約為0.4%~0.6%，即約有500萬(wàn)至700萬(wàn)患者。

由于斑禿是自身免疫性炎癥性皮膚病，雖然表面觀察和正常皮膚沒(méi)有區(qū)別，但是實(shí)際上在皮膚內(nèi)部存在炎癥。針對(duì)斑禿的治療一直備受關(guān)注，在臨床上常規(guī)是采用外用激素藥膏或者免疫抑制劑藥膏進(jìn)行治療。

值得關(guān)注的是，陳靜表示，當(dāng)前78%的患者對(duì)現(xiàn)有的治療方案不滿意；此外，以往的治療藥物普遍存在副作用大的問(wèn)題。

目前，已批準(zhǔn)用于治療脫發(fā)的主流藥物包括非那雄胺和米諾地爾。其中非那雄胺作為一種口服藥物，主要作用是抑制雄激素對(duì)毛囊的影響，從而減緩脫發(fā)進(jìn)程。但由于非那雄胺存在潛在的全身副作用，因此在使用方面存在一定的限制。

斑禿JAK抑制劑藥物成研發(fā)熱點(diǎn)

斑禿患者亟需療效好、副作用小的藥物。

據(jù)分析機(jī)構(gòu)Market Data Forecast的保守估計(jì)，到2026年，全球脫發(fā)市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至134.4億美元（約合896億人民幣），年均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到8.8%。此外，據(jù)弗若斯特沙利文的分析顯示，中國(guó)脫發(fā)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)在2026年將達(dá)到412億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率接近12%。

2022年6月13日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)巴瑞替尼新適應(yīng)癥，用于治療成人重度斑禿。這不僅是FDA批準(zhǔn)的首款口服斑禿療法，也是JAK抑制劑治療斑禿研究領(lǐng)域的重大突破。

據(jù)悉，巴瑞替尼是一款每日口服一次的JAK抑制劑，最初由美國(guó)因賽特制藥公司(Incyte)開(kāi)發(fā)。2009年12月，禮來(lái)與Incyte達(dá)成協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品，交易總額高達(dá)7.55億美元，包括9000萬(wàn)美元首付款和最高6.65億美元里程金。

今年3月27日，禮來(lái)制藥宣布，其口服JAK抑制劑巴瑞替尼(商品名：艾樂(lè)明)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于成人重度斑禿的系統(tǒng)性治療。值得一提的是，艾樂(lè)明是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一用于系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。

臨床研究顯示，在治療36周后，接受4mg劑量巴瑞替尼治療的患者達(dá)到頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過(guò)80%的比例遠(yuǎn)高于安慰劑組，同時(shí)，約三分之一的患者達(dá)到眉毛或睫毛完全再生或者沒(méi)有明顯缺失的指標(biāo)。

數(shù)據(jù)顯示，巴瑞替尼的全球銷(xiāo)售額自上市后一直處于持續(xù)遞增趨勢(shì)。2021年首次突破10億美元大關(guān)，達(dá)到11.15億美元，同比增長(zhǎng)74%。

值得注意的是，由于斑禿癥狀經(jīng)常在兒童時(shí)期就會(huì)發(fā)作，任何年齡、性別和種族的人群都可能患上斑禿。而此前還沒(méi)有能夠有效治療嚴(yán)重斑禿的青少年患者（12歲以上）的藥物。

而輝瑞獲批上市的斑禿藥物L(fēng)ITFULO™（Ritlecitinib）給青少年患者帶來(lái)了新的選擇。近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了其LITFULO™（Ritlecitinib）上市，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。

據(jù)悉，Litfulo是一款一天一次的新型口服共價(jià)雙激酶抑制劑，其對(duì)JAK3激酶以及在TEC家族中的酪氨酸激酶具高度選擇性。此藥物可借由抑制造成脫發(fā)的免疫細(xì)胞內(nèi)信息通路來(lái)達(dá)到治療斑禿的效果。

在臨床2b/3期試驗(yàn)ALLEGRO入組了718例頭皮毛發(fā)脫落50%或以上（通過(guò)脫發(fā)嚴(yán)重程度工具[SALT]測(cè)量）的患者，在18個(gè)國(guó)家和地區(qū)共118家研究中心評(píng)估了Litfulo的療效和安全性。

在這項(xiàng)關(guān)鍵性研究中，23%接受50 mg Litfulo治療的患者在6個(gè)月后頭皮毛發(fā)覆蓋達(dá)80%或以上（SALT≤20），而此數(shù)值在安慰劑組僅為1.6%。分析顯示，青少年（12-17歲）和成人（18歲及以上）使用Litfulo的療效和安全性一致。

輝瑞和禮來(lái)的斑禿治療藥物均屬于JAK抑制劑藥物。與傳統(tǒng)的免疫抑制藥相比，靶點(diǎn)小分子抑制劑的工作目標(biāo)更為狹小、副作用更小。而與既往細(xì)胞因子生物制劑的不同點(diǎn)在于JAK抑制劑可以抑制一系列細(xì)胞因子，而前者只能抑制單個(gè)細(xì)胞因子，所以后者的作用更強(qiáng)。

國(guó)內(nèi)諸多藥企也在布局斑禿JAK抑制劑領(lǐng)域。其中，恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物的JAK1抑制劑SHR0302片正在開(kāi)展三期臨床；澤璟制藥的JAK1/2/3抑制劑杰克替尼同樣處于三期臨床階段。

但值得注意的是，JAK抑制劑的安全性依舊成為業(yè)內(nèi)質(zhì)疑的重點(diǎn)。JAK抑制劑包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其介導(dǎo)的JAK-STAT通路是人體最重要的炎癥通路之一，與多項(xiàng)自身免疫性疾病的發(fā)病相關(guān)。通過(guò)干擾酶信號(hào)通路，JAK抑制劑可用于幫助治療癌癥和炎癥性疾病。但由于JAK激酶參與介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，泛JAK抑制會(huì)給患者帶來(lái)多種不良影響乃至嚴(yán)重的副作用。

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