張文宏談不明原因兒童肝炎：存在輸入性風(fēng)險(xiǎn) 應(yīng)對此早做準(zhǔn)備

“華山感染”微信公眾號4月29日發(fā)文介紹了英國等地不明原因兒童肝炎的發(fā)展情況及其可能病因。文章指出，不明原因兒童肝炎存在輸入性風(fēng)險(xiǎn)，我國應(yīng)對此早做準(zhǔn)備。

國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在文中點(diǎn)評說，不明原因肝炎病例每年都有發(fā)生，往往指已知肝炎病毒或者已知病因所致的肝損傷，這在兒童中并不罕見。但是此次世衛(wèi)組織關(guān)注的不明原因肝炎具備了聚集性發(fā)病的特點(diǎn)，并且發(fā)病率超出了往年。這種情況下，考慮有傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是情理之中。

張文宏表示，目前發(fā)現(xiàn)與腺病毒感染存在一定的相關(guān)性。但是腺病毒感染是非常普遍的現(xiàn)象，會引起肺炎或者腹瀉，為什么今年有這么多病例發(fā)生重癥肝炎，而且只在兒童中發(fā)生呢？目前推測是長時(shí)間的新冠隔離，兒童長時(shí)間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的免疫損傷有關(guān)，這種猜測與新發(fā)傳染病在疾病暴發(fā)的早期往往比較重的現(xiàn)象是一致的。

張文宏認(rèn)為，如果是長時(shí)間的新冠隔離造成，而不是以前未發(fā)現(xiàn)的新病毒所致，則這次不明原因肝炎的后續(xù)影響效應(yīng)會逐漸衰退，但是我們還需要對未知的病原體保持警惕，即便發(fā)生這種新發(fā)傳染病大流行的概率并不高。此外，隨著認(rèn)識在不斷加深，目前確診病例的定義也在不斷更新中。

原文如下：

英國等地不明原因兒童肝炎的暴發(fā)情況及病因

2022年3月31日，蘇格蘭首先報(bào)告了5例患有不明原因重癥肝炎的兒童。世界衛(wèi)生組織(WHO)于4月15日就不明原因兒童肝炎發(fā)布指導(dǎo)性意見，對確診病例、可疑病例和流行病學(xué)相關(guān)病例進(jìn)行了定義。截至4月21日，已有12個國家報(bào)告169例兒童不明原因肝炎病例，從1月齡至16歲不等。

不明原因兒童肝炎臨床表現(xiàn)為急性肝炎，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>500 IU/L，多數(shù)患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力、嗜睡和胃腸道癥狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數(shù)患兒無發(fā)熱。17例接受了肝移植，至少報(bào)告1例死亡。考慮到流行病學(xué)特點(diǎn)和患兒的臨床特征，感染性因素導(dǎo)致該疾病的可能性更大。所有病例的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，并提示腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關(guān)，但其他感染性因素或環(huán)境因素仍不能完全排除。本文對此次不明原因兒童肝炎的發(fā)展情況及其可能病因進(jìn)行了介紹。該疾病存在輸入性風(fēng)險(xiǎn)，我國應(yīng)對此早做準(zhǔn)備。

2022年3月31日，蘇格蘭公共衛(wèi)生部門(PHS)接到報(bào)告，格拉斯哥皇家醫(yī)院在近3周內(nèi)治療了5例患有不明原因重癥肝炎的兒童，患兒年齡為3~5歲，發(fā)病前身體健康。在此之前，蘇格蘭每年患不明原因肝炎的患兒通常少于4例。然而，至4月12日，PHS共發(fā)現(xiàn)了13例確診病例(患兒年齡為1~10歲，中位數(shù)為3.9 歲)，其中1例可追溯至2022年1月11日，其余12例出現(xiàn)于3月4日—4月7日期間。4月14日，PHS的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，13例病例中有2對病例在流行病學(xué)上存在關(guān)聯(lián)。

另一方面，2021年11月，美國亞拉巴馬州一家大型兒童醫(yī)院向公共衛(wèi)生部門通報(bào)了5例患有明顯肝損傷的兒科患者，進(jìn)一步調(diào)查又確定了另外4例不明原因肝炎患兒，病例總數(shù)達(dá)到9例。這些病例的就診時(shí)間為2021年10月—2022年2月。所有患兒在發(fā)病前均身體健康，否認(rèn)有嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)感染史。

WHO于4月15日發(fā)布了關(guān)于不明原因兒童急性肝炎的情況介紹和指導(dǎo)性意見，對確診病例(confirmed case)、可疑病例(probable case)和流行病學(xué)相關(guān)病例(epidemic-related case)進(jìn)行了定義【W(wǎng)HO 20220415】。

確診病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)且天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)>500 IU/L的10歲及以下兒童。

可疑病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)且AST或ALT >500 IU/L的11~16歲兒童。

流行病學(xué)相關(guān)病例：自2022年1月1日起，患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒引起)并與確診病例有過密切接觸的患者。

截至4月21日，已有12個國家報(bào)告169例確診病例，包括英國114例、西班牙13例、以色列12例、美國9例、丹麥6例、愛爾蘭5例、荷蘭4例、意大利4例、挪威和法國各2例、羅馬尼亞和比利時(shí)各1例。患兒年齡為1個月~16 歲。17例接受了肝移植，至少1例死亡。

患兒的臨床表現(xiàn)為急性肝炎，血中轉(zhuǎn)氨酶水平升高(AST或ALT>500 IU/L)，許多患兒有黃疸、惡心、腹痛、乏力和嗜睡等表現(xiàn)。部分患兒報(bào)告入院前幾周有胃腸道癥狀，包括腹瀉和嘔吐。大多數(shù)患兒沒有發(fā)熱。

英國所有不明原因肝炎患兒均未接種過SARS-CoV-2疫苗，因此該疫苗與不明原因兒童肝炎的直接相關(guān)性可以被排除。英國衛(wèi)生部門的調(diào)查小組通過問卷調(diào)查形式收集了患兒飲食、飲水和個人日常習(xí)慣等詳細(xì)信息，未發(fā)現(xiàn)常見的中毒因素暴露。雖然毒理學(xué)調(diào)查仍在進(jìn)行中，但根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)和病例的臨床特征進(jìn)行推測，感染性因素導(dǎo)致該疾病的可能性更大。

所有報(bào)告病例的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均排除了甲、乙、丙、丁和戊型肝炎。在WHO公布的169例病例中，74例患兒腺病毒檢測結(jié)果呈陽性，其中18例確定為腺病毒41型。20例患兒檢測出SARS-CoV-2,19例為腺病毒和SARS-CoV-2共感染。蘇格蘭前期報(bào)告的13例病例中，11例進(jìn)行了腺病毒檢測，5例呈陽性；5例曾感染或正感染SARS-CoV-2.此外，在個別病例中還檢測出諾如病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒、人巨細(xì)胞病毒、人冠狀病毒NL63和札幌病毒等(均不超過2例)。在美國報(bào)告的病例中普遍檢測到腺病毒，其中5例樣本測序結(jié)果顯示為腺病毒41型。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果提示，腺病毒可能與不明原因兒童肝炎有關(guān)，但其他傳染病病因或環(huán)境因素仍不能完全排除。宏基因組測序和序列分析還在進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

雖然目前推測腺病毒感染可能是導(dǎo)致此次兒童嚴(yán)重急性肝炎的潛在因素之一，但尚無法解釋其臨床癥狀的嚴(yán)重性。腺病毒是常見的人類病原體，為雙鏈DNA病毒，無包膜，分為7個亞組(A~G subgroup)50多種血清型別，主要通過呼吸道和接觸在人與人之間傳播，常引起呼吸道疾病。腺病毒不同血清型可能導(dǎo)致其他疾病，如胃腸炎(胃或腸道炎癥)、結(jié)膜炎(紅眼)和膀胱炎等。腺病毒40型和41型主要通過消化道傳播(見表1)。腺病毒41型感染通常表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐和發(fā)熱，伴有呼吸道癥狀。腺病毒感染通常為自限性，僅導(dǎo)致輕微疾病或癥狀。由腺病毒感染引起的急性肝炎并不常見，特別是在免疫功能正常的兒童中少見，雖然有免疫功能低下的兒童感染腺病毒后發(fā)生肝炎的病例報(bào)告。目前尚不清楚腺病毒41型感染是否是此次健康兒童發(fā)生急性肝炎的原因。

我國兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率高，如廣西壯族自治區(qū)柳州市三江侗族自治縣兒童(<5歲)中等和重度腹瀉樣本病原體檢測顯示，腺病毒40和41型的檢出率為16.5%，其他腺病毒檢出率高達(dá)39.1%；河北省石家莊市正定縣兒童腹瀉樣本中腺病毒檢出率也較高。

目前，推測此次不明原因兒童肝炎的可能病因如下

1、是一種已知病毒的新變種，可能為腺病毒，但也不能排除其他病原體的可能性，如冠狀病毒、鼻病毒、腸道病毒、副流感病毒等的變異株。如果是腺病毒的新變種，是否與腺病毒載體疫苗大規(guī)模接種后可能發(fā)生的選擇壓力下腺病毒的重組和變異有關(guān)，值得關(guān)注。

2、2019冠狀病毒病流行期間的疫情防控可能造成部分幼兒與常見病原體的接觸減少，導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)的發(fā)育不同于2019冠狀病毒病疫情前的同齡兒童。當(dāng)幼兒后續(xù)感染常見病原體如腺病毒后，即產(chǎn)生了不同于以往同齡人的免疫反應(yīng)或疾病表現(xiàn)；也有可能在前期SARS-CoV-2感染基礎(chǔ)上后續(xù)感染腺病毒或其他病毒，或SARS-CoV-2與腺病毒或其他病毒共感染的情況下產(chǎn)生了不同尋常的免疫反應(yīng)或疾病表現(xiàn)。

3、存在一種尚未發(fā)現(xiàn)的新病原體。

4、非感染性因素，如環(huán)境毒素、藥物等尚不能完全排除。

結(jié)語

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查信息和臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果推測，發(fā)生在歐美多國的不明原因兒童肝炎很可能是由一種傳染性病原體引起的，其傳染源暫為確診病例、可疑病例和流行病學(xué)相關(guān)病例。根據(jù)當(dāng)前報(bào)道，確診病例為16歲以下兒童，但在未確定病原體的情況下，尚不能排除其他年齡段的人也會感染相關(guān)病原體。

我國是否存在類似的不明原因兒童肝炎尚須調(diào)查。根據(jù)確診病例標(biāo)準(zhǔn)，可收集2022年1月1日以來我國臨床上不明原因兒童肝炎(已排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)的發(fā)生情況，與往年數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析我國是否也存在不明原因兒童肝炎病例增加的情況。另一方面，由于該疾病存在輸入性風(fēng)險(xiǎn)，須早做準(zhǔn)備。考慮到不同國家、地區(qū)的免疫背景和流行的病原體存在差異，現(xiàn)階段尚無法評估我國兒童暴露于該病原體后導(dǎo)致的疾病風(fēng)險(xiǎn)。就個人防護(hù)而言，我國目前仍處于積極防控2019冠狀病毒病疫情的重要階段，在宣傳養(yǎng)成良好個人衛(wèi)生習(xí)慣的大背景下，尤其需要家長關(guān)心兒童的手衛(wèi)生。

據(jù)WHO預(yù)測，未來不明原因兒童肝炎病例數(shù)可能會繼續(xù)增加，隨著更多病例資料和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的公布，關(guān)于此次不明原因兒童肝炎病因?qū)W的許多問題可能會得到解答，從而能夠更有針對性地制定防控措施。

張文宏教授點(diǎn)評

不明原因肝炎病例每年都有發(fā)生，往往指已知肝炎病毒或者已知病因所致的肝損傷，這在兒童中并不罕見。但是此次世衛(wèi)組織關(guān)注的不明原因肝炎具備了聚集性發(fā)病的特點(diǎn)，并且發(fā)病率超出了往年。這種情況下，考慮有傳染病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是情理之中。目前發(fā)現(xiàn)與腺病毒感染存在一定的相關(guān)性。但是腺病毒感染是非常普遍的現(xiàn)象，會引起肺炎或者腹瀉，為什么今年有這么多病例發(fā)生重癥肝炎，而且只在兒童中發(fā)生呢？目前推測是長時(shí)間的新冠隔離，兒童長時(shí)間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的免疫損傷有關(guān)，這種猜測與新發(fā)傳染病在疾病暴發(fā)的早期往往比較重的現(xiàn)象是一致的。如果是這種原因造成，而不是以前未發(fā)現(xiàn)的新病毒所致，則這次不明原因肝炎的后續(xù)影響效應(yīng)會逐漸衰退，但是我們還需要對未知的病原體保持警惕，即便發(fā)生這種新發(fā)傳染病大流行的概率并不高。此外，隨著認(rèn)識在不斷加深，目前確診病例的定義也在不斷更新中。

（文章來源：財(cái)聯(lián)社）

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